Die Synapse

Überblick

• einem präsynaptischen Endknopf (liegt am Ende einer Endverzweigung eines Axons und enthält mehrere synaptische Vesikel — kleine membranumhüllte Strukturen, die auch Bläschen genannt werden — in denen chemische Überträgerstoffe (Neurotransmitter) gelagert werden)
• einer postsynaptischen Membran, die Teil der nachgeschalteten postsynaptischen Zelle ist, und Membranrezeptoren für die Neurotransmitter (NT) enthält
• einem synaptischen Spalt zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Membran; der Spalt ist ca. 0,02 μm = 20 nm weit

Synaptische Übertragung

Der Ablauf bei einer chemischen Synapse

1. Eine kurze Einströmung von Ca⁺² aus der extrazellulären Flüssigkeit in den Endknopf hinein
2. Die Verschmelzung der synaptischen Vesikel mit der präsynaptischen Membran
3. Die Sekretion (Auswurf) der NT-Moleküle in den synaptischen Spalt
4. Die kurzzeitige Verbindung der NT an die NT-Rezeptoren der postsynaptischen Membran
5. Eine Veränderung des postsynaptischen Membranpotentials
6. Die rasche Entsorgung der NT-Substanzen — z. B. durch enzymatischen Abbau oder durch Reuptake (= Rücktransport) in den präsynaptischen Endknopf

Postsynaptische Potentiale

Die verschiedenen postsynaptischen Potentiale (PSP)

• Es kommt zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit, dass die postsynaptische Zelle ein AP erzeugt
• In der Regel benötigt es mehrere eingehende, erregende Nervenimpulse, um ein postsynaptisches Aktionspotential auszulösen
  • Wichtigste Ausnahme dieser Regel: Die motorische Endplatte, die die Synapse zwischen einem motorischen Neuron und einer Skelettmuskelfaser bildet

• Eine postsynaptische Zelle ist aber oft fast dauerhaft mehreren IPSP und EPSP ausgesetzt
• So lange das Nettomembranpotential am Axonhügel nicht den Schwellenwert erreicht hat, spricht man vom sogenannten Generatorpotential
• Wird der Schwellenwert am Axonhügel übertroffen, wird dort ein Aktionspotential ausgelöst

Neurotransmitter

Transmittersubstanzen und ihre Wirkungen

• Die Rezeptoren sind in aller Regel spezialisierte Proteine der postsynaptischen Membran
• Man kann zwischen inotropen und metabotropen Rezeptoren unterscheiden:

  inotroper Rezeptor

  Dieser besteht aus einer membranständigen Proteinuntereinheit, die eine extrazelluläre Bindungsdomäne für ihren Ligand (den Neurotransmitter) besitzt und einen Ionenkanal bildet

  metabotroper Rezeptor

  Dieser ist ein membranständiger Rezeptor, der Signale über spezifische Proteine in das Zellinnere weiterleitet (Signaltransduktion). Metabotrope Rezeptoren stellen die größte und vielseitigste Gruppe von Membranrezeptoren dar.

• Nach der Bindung eines NT mit seinem (inotropen) Rezeptor, wird der Ionenkanal des Rezeptors geöffnet
• Als Folge tritt eine Potenzialänderung der postsynaptischen Membran auf

NT: klinische Bedeutung

Ein kleiner Überblick

• Kokain: ist ein Wiederaufnahmehemmer (Reuptake-Inhibitor) von DA-, NA- und 5-HT-Molekule.
  • Regelmäßige Benutzung führt zur irreversiblen Zerstörung dieser Zellen (neurotoxisch)
• Nikotin: fördert die Ausschüttung des Hormons Adrenalin sowie der Neurotransmitter DA, NA und 5-HT
• Koffein: erhöht den Adrenalin- und 5-HT-Spiegel
• Amphetamine: erhöhen durch diverse Mechanismen den DA-, NA- und 5-HT-Spiegel; regelmäßige Benutzung hat als Folge eine irreversible, neurotoxische Wirkung an 5-HT-Neuronen

Acetylcholin

Acetylcholin (ACh)

• Neurone, in denen ACh vorkommt, werden cholinerg genannt
• An der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur ist ACh der Neurotransmitter für die Übertragung eines Aktionspotentials auf die Muskelzelle
• Weiterhin ist ACh sowohl im vegetativen als auch im zentralen Nervensystem außerordentlich wichtig
  • Viele kognitive Prozesse sind an ACh als Botenstoff gebunden
• Acetylcholin wirkt meist erregend auf die postsynaptischen Zellen
• Das Enzym Acetylcholinesterase (eines der schnellsten Enzyme überhaupt) baut ACh ab
• Das Insektengift E-605 (Parathion) und der noch giftigere chemischen Kampfstoff Sarin hemmen irreversibel die Acetylcholinesterase
• Beim Morbus Alzheimer sterben vor allem die cholinergen (ACh-produzierenden) Neuronen des zentralen Nervensystems
• Bei der Autoimmunerkrankung Myasthenia gravis zerstören körpereigene Antikörper die ACh-Rezeptoren

• n₁: im Sarkolemm der Skelettmuskulatur (motorische Endplatte)
• n₂: in der Plasmamembran von Neuronen (prä- und postsynaptisch, im ZNS und PNS)

• Curare blockiert kompetitiv die nAChR der motorischen Endplatte (d.h. die n₁-Rezeptoren)
• Abkömmlinge des Giftes werden klinisch zur Muskelentspannung eingesetzt

• Diese Rezeptoren sind metabotrop und aktivieren andere Ionenkanäle durch eine Second Messenger-Kaskade
• Genetisch sind fünf Subtypen bekannt (m1 – m5), pharmakologisch erst vier (M₁ – M₄)
  • Man findet das mAChR an Schweißdrüsen, aber auch präsynaptisch an der motorischen Endplatte und sowohl prä- als auch postsynaptisch im ZNS
• Der Antagonist ist Atropin (in der Notfallmedizin für die Reanimation, früher als Pupillendilatator); aber auch Scopolamin (in kleiner Dosis gegen Reisekrankheit; ab 100 mg ist Scopolamin aber tödlich)

Noradrenalin

Noradrenalin (NA, Norepinephrin)

• Noradrenalin kann im menschlichen Organismus aus den Aminosäuren Phenylalanin beziehungsweise Tyrosin synthetisiert werden
  • Bei einem Reaktionsschritt ist Ascorbinsäure (Vit. C) als Cofaktor beteiligt
• Ein Großteil des Noradrenalins des ZNS wird im Locus coeruleus (wird auch Locus caeruleus geschrieben) des Mittelhirns produziert (mehr dazu in einem späteren Kapitel)
  • Die Axone des Locus coeruleus verbreiten sich durch die gesamte Großhirnrinde
• NA wird bei Stress und Panik, aber auch bei allgemein erhöhtem Aufmerksamkeits- und Wachheitsgrad ausgeschüttet
• Die Eliminierung des NA aus dem synaptischen Spalt erfolgt hauptsächlich durch Reuptake (Wiederaufnahme) in die präsynaptische Zelle
  • Eine enzymatische Vernichtung kommt aber auch vor: durch die Enzyme COMT und MAO (Monoaminooxidase)

• Adrenozeptoren befinden sich insbesondere im sympathisch innervierten Gewebe, aber auch im ZNS und auf Blutplättchen (Thrombozyten)
• Die neun identifizierten menschlichen NA-Rezeptorproteine sind alle metabotrop und werden in drei Familien unterteilt:
  • Die α₁-Adrenozeptoren, die vorwiegend in Blutgefäßen vorkommen
  • Die α₂-Adrenozeptoren, die beispielsweise auf Blutplättchen und auf Neuronen des vegetativen Nervensystems und des ZNS zu finden sind
  • Die β-Adrenozeptoren, die insbesondere für die Regulation der Herztätigkeit und die Relaxation glatter Muskulatur (z.B. in Bronchien) verantwortlich sind
• Arzneistoffe, die mit Adrenozeptoren wechselwirken, werden auf vielfältige Weise in der Arzneimitteltherapie eingesetzt
  • Dabei finden sowohl Agonisten (z.B. α-Sympathomimetika, β₂-Sympathomimetika), als auch Antagonisten (z.B. Alphablocker, Betablocker) Anwendung
  • Adrenalin und NA selbst werden als Notfalltherapeutika verwendet
• Noradrenalin wirkt hauptsächlich erregend auf die postsynaptischen Zellen
• Ein Ungleichgewicht mit dem NT Serotonin kann Depressionen verursachen

Serotonin

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT)

• Viel Serotonin wird im Hirnstamm und Hypothalamus produziert
  • Die Axone dieser Neuronen verbreiten sich durch die gesamte Großhirnrinde
• Serotonin wird aus der Aminosäure L-Tryptophan aufgebaut
• Neuronen, in denen 5-HT vorkommt, werden serotonerg genannt
• Außerhalb des Nervensystems findet sich Serotonin u.a. in den enterochromaffinen Zellen der Darm-Mukosa und in Thrombozyten
  • Etwa 80% des Serotonins im menschlichen Körper findet sich in diesen enterochromaffinen Zellen
• Die Rezeptoren des Serotonins werden in sieben Gruppen eingeteilt, die meist metabotrop sind
  • Nur der 5-HT₃ Rezeptor ist inotrop. Er wirkt exzitatorisch
  • Die anderen 5-HT-Rezeptoren sind entweder exzitatorisch oder inhibitorisch wirkenden Rezeptoren

• Verschiedene Psychopharmaka können diese Wiederaufnahme hemmen (z.B. MDMA (Ecstasy), Kokain, Amphetamin, trizyklische Antidepressiva)
• 5-HT kann aber auch enzymatisch Vernichtet werden (durch Monoaminooxidase, MAO)
• Serotonin wird in der Leber zu 5-Hydroxy-Indolyl-Essigsäure (5-HIAA) metabolisiert. 5-HIAA wird dann von der Niere ausgeschieden

• Einige Antidepressiva hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und/oder Norepinephrin
• Andere Antidepressiva sind MAO-Hemmer
• Neuere Antidepressiva aktivieren oder erhöhen die präsynaptische Freisetzung von 5-HT und NA

Dopamin

Dopamin (DA, 3-Hydroxytyramin)

• Dopamin ist wichtig für das Belohnungs- und Lustsystem des Gehirns
• Es ist aber auch ein NT in einigen Systemen des vegetativen Nervensystems und reguliert hier die Durchblutung innerer Organe
• Wie Noradrenalin gehört auch Dopamin zur Gruppe der Katecholamine
• Neurone, in denen Dopamin vorkommt und als NT sezerniert wird, werden dopaminerg genannt
• Im Gehirn sind fünf Dopaminrezeptoren bekannt (D₁–D₅), die alle metabotrop sind.
  • D₁ und D₅ wirken erregend (depolarisierend), während D₂–D₄ hemmend (hyperpolarisierend) wirken
• Dopaminerge Neurone befinden sich im ZNS, vor allem in der Substantia nigra und in anderen Bereichen des Mittelhirns
• DA ist für eine normale Bewegungssteuerung unabdingbar
• Es wirkt auch bei emotionalen und analytischen Reaktionen mit
• Ein DA-Mangel kann Depression und Bradyphrenie (langsame geistige Funktionen) verursachen
• Dopamin wird auch im Hypothalamus produziert und als Neurohormon sezerniert
  • Seine Wirkung als Neurohormon: Hemmung der Freisetzung von Prolactin aus der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen = Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse)

• Die gestorbenen Neurone hemmen normalerweise Neurone des Corpus striatum (ein Teil der Basalganglien des Großhirns)
• Die Symptome der Krankheit:
  • Akinese: allgemeine Bewegungsarmut (mit starrem, maskenhaftem Gesicht)
  • Rigor: erhöhte Grundspannung der Muskulatur (Folgen: erschwerte Feinmotorik, ruckartige Bewegungen)
  • Tremor: unwillkürliches, rhythmisches Zittern
  • Bradyphrenie
• Ein schädlicher Kontaminant (MPTP) im synthetischen Heroin tötet die dopaminergen Neurone und löst einen akuten Ausbruch (innerhalb einer Woche) des Morbus Parkinson aus

Glutamat

Glutamat (Glu, α-Aminoglutarsäure, Glutaminsäure)

• Glutaminsäure zählt zu den Aminosäuren und ist ein wichtiger Baustein vieler Proteine
• Die Salzform von Glutaminsäure heißt Glutamat und ist der am häufigsten vorkommende Erreger unter den Neurotransmittern
• Glutaminsäure ist eine Vorstufe der GABA, die der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS ist (siehe unten)

• Alpha-Glutaminsäure ist in jedem eiweißhaltigen Lebensmittel enthalten, auch in Muttermilch
• Zusätzlich wird bei der Entgiftung von Ammoniak im Citratzyklus Glutamat hergestellt

• Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt: inotrop und metabotrop
• Die inotropen Rezeptoren übermitteln ihre Erregung schneller als die metabotropen, aber die metabotropische Erregung ist viel anhaltender
• Glutamatrezeptoren sind besonders wichtig für die synaptische Plastizität, wie z.B. beim Lernen und bei der Gedächtnisbildung
• Unter den Glutamatrezeptoren sind die sog. NMDA-Rezeptoren (NMDA = N-Methyl-D-Aspartat) besonders wichtig

• Die Überaktivierung verursacht eine starke Einströmung von Ca²⁺ in die Neuronen
• Die hohe intrazelluläre Kalziumspiegel löst eine schädliche bis tödliche Aktivierungskaskade verschiedener Zellverdauungsenzyme aus
• Die Exzitotoxizität entsteht u.a. als Folge eines Hirntraumas, epileptischer Anfälle, zerebraler Ischämien, des Medikamenten- bzw. Rauschgiftmissbrauchs, z.B. Ketamin, Phencyclidin (Phenylcyclohexylpiperidin = PCP / Angel Dust / Killer Weed, rechts abgebildet)
• Die Beseitigung des Glutamats erfolgt durch die Wirkung von Glutamattransportproteine, die in Neuronen und Glia vorkommen

GABA

GABA (γ-Aminobuttersäure)

• Als inhibitorischer NT ist GABA der wichtigste Gegenspieler von dem erregenden Glutamat im ZNS
• Im menschlichen ZNS ist GABA verantwortlich für die Regulierung des Muskeltonus
• GABA kommt in allen kortikalen Schichten des Großhirns vor
• Von der gesamten Transmittermenge im ZNS entfallen ca. 30% auf GABA
• Nach Freisetzung kann GABA wieder in das präsynaptische Neuron aufgenommen (Reuptake) und dort erneut in Vesikeln gespeichert werden
  • Alternativ kann auch eine enzymatische Metabolisierung in der Zelle erfolgen

• Der aktivierte inotrope Rezeptor wirkt als Cl^--Kanal und entfaltet dabei seine inhibitorische Wirkung
• Der metabotrope Rezeptor, der den K⁺-Strom erhöht und den Ca²⁺-Strom verringert, bewirkt auch eine Hyperpolarisation (Hemmung)
  • Diese metabotropen Rezeptoren finden sich v.a. präsynaptisch
  • Hier erfolgt eine Hemmung der Transmitter-Freisetzung aus dem präsynaptischen Endknopf
• In der Neuropharmakologie sind GABA-Rezeptoren von großer Bedeutung
  • Die Benzodiazepine (z.B. der Tranquilizer und Antikonvulsivum Valium) wirken synergistisch und nur zusammen mit GABA am GABA-Rezeptor
  • Die Barbiturate (z.B. das Narkosemittel Thiopental) wirken agonistisch und ohne vorhandenem GABA am GABA-Rezeptor